,即鄰苯二甲酸單酯。通常外源性物質(zhì)經(jīng)過體內(nèi)代謝后代謝產(chǎn)物的毒性會降低
,然而對鄰苯二甲酸酯的體外和體內(nèi)實驗研究表明
,鄰苯二甲酸酯在代謝為單酯時生物活性反而增高。短鏈的PAEs在尿液中主要代謝為相應的鄰苯二甲酸單酯
,而長鏈的PAEs不但可能產(chǎn)生單酯
,還可發(fā)生羥基化和氧化反應。(2)鄰苯二甲酸單酯
、羥基化產(chǎn)物和氧化產(chǎn)物在尿苷5’-二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶(uridine5’-diphosphoglucuronyltransferase
,UGT)的催化作用下生成親水的葡糖苷酸結(jié)合物。鄰苯二甲酸酯及其在體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物如下:
鄰苯二甲酸二甲酯[dimethylphthalate(DMP)]的代謝物為鄰苯二甲酸甲酯[monomethylphthalate(MMP)],
鄰苯二甲酸二乙酯[diethylphthalate(DEP)]的代謝物為鄰苯二甲酸乙酯[monoethylphthalate(MEP)],鄰苯二甲酸二正丁酯[di-n-butylphthalate(DnBP)]的代謝物為鄰苯二甲酸正丁酯[mono-n-butylphthalate(MnBP)],鄰苯二甲酸二異丁酯[di-iso-butylphthalate(DiBP)]的代謝物為鄰苯二甲酸異丁酯[mono-iso-butylphthalate(MiBP)],鄰苯二甲酸丁基芐基酯[butylbenzylphthalate(BBzP)]的代謝物為鄰苯二甲酸芐基酯[monobenzylphthalate(MBzP)],鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯[di(2-ethylhexyl)phthalate(DEHP)]的代謝物為鄰苯二甲酸(2-乙基己基)酯[mono(2-ethylhexyl)phthalate(MEHP)]
、鄰苯二甲酸(2-乙基-5羥基己基)酯[mono(2-ethyl-5-hydroxyhexyl)phthalate(MEHHP/5OH-MEHP)]
、鄰苯二甲酸(2-乙基-5-氧己基)酯[mono(2-ethyl-5-oxohexyl)phthalate(MEOHP/5oxo-MEHP)]、鄰苯二甲酸(2-乙基-5-羧基戊基)酯[mono(2-ethyl-5-carboxypentyl)phthalate(MECPP/5cx-MEPP)]、鄰苯二甲酸(2-羧基甲基己基)酯[mono(2-carboxymethylhexyl)phthalate(MCMHP/2cx-MMHP)]
。
短鏈親水性強的鄰苯二甲酸酯如DEP等在尿液中的代謝物MEP主要以自由態(tài)的形式存在
,其中自由態(tài)的MEP約占70%;而對于親油性較強的鄰苯二甲酸酯如DnBP
、BBzP和DEHP等
,其代謝物則主要以親水性較強的葡糖苷酸結(jié)合態(tài)形式存在,占90%以上
。動物實驗表明
,口服DnBP48h內(nèi),約80%~90%的DnBP代謝至尿液
,其代謝物主要是MnBP
,約占88%,代謝物主要以葡糖苷酸結(jié)合態(tài)形式存在
,僅約6%的MnBP以自由態(tài)形式存在
。另外還有鄰苯二甲酸(3 ̄羥基丁基)酯、鄰苯二甲酸(4-羥基丁基)酯和鄰苯二甲酸三種代謝物
,各占8%
,2%和2%(1975年Williams等報道)。BBzP的代謝和DnBP較相似
,主要代謝產(chǎn)物MBzP在尿液中以葡糖苷酸結(jié)合態(tài)為主
,另外也有小部分代謝為MnBP。
DEHP在鄰苯二甲酸酯類中毒性zui大
,其結(jié)構(gòu)存在側(cè)鏈和支鏈
,體內(nèi)代謝較為復雜。首先DEHP會迅速地代謝為乙基己醇和MEHP
。盡管DEHP的產(chǎn)量和用量都很大
,是環(huán)境中zui普遍存在的污染物,但是
,在人體尿液中其一級代謝物MEHP的含量卻比用量并不大的DEP等其他鄰苯二甲酸酯所對應的單酯低得多
,因此Barr等[17]和Kato等提出了存在其他二級代謝物的假設,并在尿液中檢測到鄰苯二甲酸(2-乙基-5-羥基己基)酯(5OH-MEHP)和鄰苯二甲酸(2-乙基-5-氧己基)酯(5oxo-MEHP)兩種代謝產(chǎn)物
,其濃度分別是MEHP的10倍
。這三種代謝產(chǎn)物的總量約為DEHP口服量的44%。從結(jié)構(gòu)推斷MEHP還可能發(fā)生ω氧化生成鄰苯二甲酸(2-乙基-5-羧基戊基)酯(5cx-MEPP)和鄰苯二甲酸(2-羧基甲基己基)酯(2cx-MMHP)
,而且這兩種新的代謝產(chǎn)物已在尿液中被檢出
。口服DEHP2h后MEHP達到zui大值
,4h后5OH-MEHP
、5oxo-MEHP和5cx-MEPP達到zui大值
,而2cx-MMHP則要8h以后才達到峰值。對19個尿樣分析發(fā)現(xiàn)各種代謝產(chǎn)物的平均濃度從高到低依次為5cx-MEPP
、5OH-MEHP
、5oxo-MEHP、2cx-MMHP
、MEHP[2]
。口服DEHP24h后
,約67%的DEHP代謝至尿液中
,其中5OH-MEHP、5cx-MEPP
、5oxo-MEHP
、MEHP和2cx-MMHP五種代謝產(chǎn)物所占的比例分別為23.3%,18.5%
,15.0%
,5.9%和4.2%。另外
,約有3.8%DEHP在第2天代謝至尿液中
。在此基礎上Silva等又發(fā)現(xiàn)了鄰苯二甲酸(2-乙基-3-羧基丙基)酯[mono(2-ethyl-3-carboxypropyl)phthalate,MECPrP]
、鄰苯二甲酸(2-乙基-4-羧基丁基)酯[mono(2-ethyl-4-carboxybutyl)phthalate,MECBP]和鄰苯二甲酸(2(1-氧乙基)己基)酯[mono(2-(1-oxoethyl)hexyl)phthalate
,MOEHP]等其他幾種代謝產(chǎn)物
。